Бринарга

Бринарга

Бринзоламид+Тимолол (Brinzolamidum + Timololum)

противоглаукомное средство комбинированное (карбоангидразы ингибитор+бета-адреноблокатор)

Суспензия белого или почти белого цвета.

S01ED51. Тимолол в комбинации с другими препаратами

капли глазные (на 1 мл):

- Действующие вещества

Бринзоламид 10 мг,

Тимолола малеат 6,83 мг, эквивалентно тимололу 5 мг.

- Вспомогательные вещества:

Бензалкония хлорид 0,1 мг; динатрия эдетат 0,1 мг; натрия хлорид 1,0 мг; тилоксапол 0,25 мг; маннитол 33 мг; карбомер 974Р 4,2 мг; натрия гидроксид и/или хлористоводородная кислота до рН 7,3; вода для инъекций до 1,0 мл.

Снижение повышенного внутригразного давления при открытоугольной глаукоме и внутриглазной гипертензии у пациентов, у которых монотерапия оказалась недостаточной для снижения внутриглазного давления.

Индивидуальная повышенная чувствительность к компонентам препарата, сульфонамидам или другим бета-адреноблокаторам.

Реактивные заболевания дыхательных путей, в т.ч. бронхиальная астма (БА), БА в анамнезе, хронические обструктивные заболевания легких тяжелого течения.

Синусовая брадикардия, синдром слабости синусового узла, синоатриальная блокада, атриовентрикулярная (АВ) блокада II-III степени, выраженная сердечная недостаточность или кардиогенный шок.

Аллергический ринит тяжелого течения.

Гиперхлоремический ацидоз.

Тяжелая почечная недостаточность.

Беременность, период кормления грудью, детский возраст до 18 лет.

Препарат Бринарга противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Местно. Флакон перед использованием встряхивать. По 1 капле в конъюнктивальный мешок глаза 2 раза в сутки. После применения препарата для уменьшения риска развития системных побочных реакций рекомендуется легкое надавливание пальцем на область проекции слезных мешков у внутреннего угла глаза в течение 1-2 минут после инстилляции препарата -- это снижает системную абсорбцию препарата.

Если доза была пропущена, то лечение следует продолжить со следующей дозы по расписанию. Доза не должна превышать 1 капли в конъюнктивальный мешок глаза 2 раза в сутки.

В случае замены какого-либо антиглаукомного препарата на препарат Бринарга следует начать применение препарата Бринарга на следующий день после отмены предыдущего препарата.

Не следует прикасаться кончиком пробки-капельницы к какой-либо поверхности, чтобы избежать загрязнения флакона и его содержимого.

Флакон необходимо закрывать после каждого использования.

Обзор профиля безопасности

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях были затуманивание зрения, раздражение глаз, боль в глазу, которые встречались примерно у 2-7 % пациентов.

Ниже представлены нежелательные реакции, отмеченные во время клинических исследований препарата Бринарга и его индивидуальных компонентов -- бринзоламида и тимолола.

Нежелательные реакции перечислены с использованием следующих обозначений частоты: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). В рамках каждой категории частоты нежелательные реакции приведены в порядке снижения серьезности.

--------------T---------------------------------------------¬
¦Инфекционные ¦Частота неизвестна: назофарингит(3),         ¦
¦и            ¦фарингит(3), синусит(3), ринит(3)            ¦
¦паразитарные ¦                                             ¦
¦заболевания  ¦                                             ¦
+-------------+---------------------------------------------+
¦Нарушения со ¦Частота неизвестна: уменьшение количества    ¦
¦стороны крови¦эритроцитов(3), повышение содержания хлоридов¦
¦и            ¦в крови(3)                                   ¦
¦лимфатической¦                                             ¦
¦системы      ¦                                             ¦
+-------------+---------------------------------------------+
¦Нарушения со ¦Частота неизвестна: анафилаксия(2), системная¦
¦стороны      ¦красная волчанка(2), системные аллергические ¦
¦иммунной     ¦реакции, в том числе ангионевротическии      ¦
¦системы      ¦отек(2), местная и генерализованная сыпь(2), ¦
¦             ¦гиперчувствительность(1),                    ¦
¦             ¦крапивница(2),зуд(2).                        ¦
+-------------+---------------------------------------------+
¦Нарушения со ¦Частота неизвестна: гипогликемия(2), снижение¦
¦стороны      ¦аппетита(3)                                  ¦
¦обмена       ¦                                             ¦
¦веществ и    ¦                                             ¦
¦питания      ¦                                             ¦
+-------------+---------------------------------------------+
¦Нарушения    ¦Нечасто: бессонница(1)                       ¦
¦психики      ¦Частота неизвестна: депрессия(1), потеря     ¦
¦             ¦памяти(2), апатия(3), депрессивное           ¦
¦             ¦настроение(3), снижение либидо(3), ночные    ¦
¦             ¦кошмары(2, 3), нервозность(3)                ¦
+-------------+---------------------------------------------+
¦Нарушения со ¦Часто: дисгевзия(1)                          ¦
¦стороны      ¦Частота неизвестна: церебральная ишемия(2),  ¦
¦нервной      ¦цереброваскулярное нарушение2, обморок(2),   ¦
¦системы      ¦усиление признаков и симптомов миастении     ¦
¦             ¦gravis(2), сонливость(3), моторные           ¦
¦             ¦дисфункции(3), амнезия(3), ухудшение         ¦
¦             ¦памяти(3), парестезии(2`3), тремор(3),       ¦
¦             ¦гипестезия(3), агевзия(3), головокружение(2,3¦
¦             ¦), головная боль(1)                          ¦
+-------------+---------------------------------------------+
¦Нарушения со ¦Часто: затуманивание зрения(1), боль в       ¦
¦стороны      ¦глазу(1), раздражение глаз(1)                ¦
¦органа зрения¦Нечасто: эрозия роговицы(1), точечный        ¦
¦             ¦кератит(1), выпот в переднюю камеру          ¦
¦             ¦глаза(1), фотофобия(1), синдром "сухого      ¦
¦             ¦глаза(1), выделения из глаза(1), зуд в       ¦
¦             ¦глазу(1, 3), ощущение инородного тела в      ¦
¦             ¦глазах(1), гиперемия глаз(1), гиперемия      ¦
¦             ¦склеры(1), повышенное слезотечение(1),       ¦
¦             ¦гиперемия конъюнктивы(1), эритема век(1)     ¦
¦             ¦Частота неизвестна: увеличение эскавации     ¦
¦             ¦диска зрительного нерва(3), отслойка         ¦
¦             ¦сосудистой оболочки после фильтрующей        ¦
¦             ¦операции(2), кератит(2, 3), кератопатия(3),  ¦
¦             ¦дефект эпителия роговицы(3), нарушение       ¦
¦             ¦эпителия роговицы(3), повышение ВГД(3),      ¦
¦             ¦отложения в глазу(3), окрашивание            ¦
¦             ¦роговицы(3), отек роговицы(3), снижение      ¦
¦             ¦чувствительности роговицы(2),                ¦
¦             ¦конъюнктивит(3), воспаление мейбомиевых      ¦
¦             ¦желез(3), диплопия (2, 3), снижение          ¦
¦             ¦контрастности зрения(3), фотопсия(3),        ¦
¦             ¦снижение остроты зрения(2, 3), нарушение     ¦
¦             ¦зрения(1), птеригиум(3), ощущение            ¦
¦             ¦дискомфорта в глазу(3), "сухой"              ¦
¦             ¦кератоконъюнктивит(3), гипестезия глаза(3),  ¦
¦             ¦пигментация склеры(3), субконъюнктивальная   ¦
¦             ¦киста(3), расстройство зрения(3),            ¦
¦             ¦припухлость глаз(3), аллергические реакции   ¦
¦             ¦глаза(3), мадароз(3), нарушения век(3), отек ¦
¦             ¦век(1), птоз(2), блефарит(3), астенопия(3),  ¦
¦             ¦образование корок на краях век(3),           ¦
¦             ¦повышенное слезотечение(3)                   ¦
+-------------+---------------------------------------------+
¦Нарушения со ¦Частота неизвестна: вертиго(3), звон в       ¦
¦стороны      ¦ушах(3)                                      ¦
¦органа слуха ¦                                             ¦
¦и лабиринтные¦                                             ¦
¦нарушения    ¦                                             ¦
+-------------+---------------------------------------------+
¦Нарушения со ¦Частота неизвестна: остановка сердца(2),     ¦
¦             ¦сердечная                                    ¦
¦стороны      ¦недостаточность(2) хроническая сердечная     ¦
¦ сердца      ¦недостаточность(2), АВ-блок(2),              ¦
¦             ¦кардио-респираторный дистресс-синдром(3)     ¦
¦             ¦стенокардия(3), брадикардия(2, 3),           ¦
¦             ¦нерегулярная частота сердечных сокращений(3),¦
¦             ¦аритмия(2, 3), ощущение сердцебиения(2, 3),  ¦
¦             ¦тахикардия(3) увеличение частоты сердечных   ¦
¦             ¦сокращений(3), боль в груди(2), отёк(2)      ¦
+-------------+---------------------------------------------+
¦Нарушения со ¦Нечасто: снижение артериального давления(1)  ¦
¦стороны      ¦Частота неизвестна: гипотензия(2),           ¦
¦сосудов      ¦гипертензия(3), повышение артериального      ¦
¦             ¦давления(1), феномен Рейно(2), холодные кисти¦
¦             ¦и стопы(2)                                   ¦
+-------------+---------------------------------------------+
¦Нарушения со ¦Нечасто: кашель(1)                           ¦
¦стороны      ¦Частота неизвестна: бронхоспазм(2)           ¦
¦дыхательной  ¦(преимущественно у пациентов с               ¦
¦системы,     ¦бронхоспастической болезнью в анамнезе),     ¦
¦органов      ¦одышка(1), астма(3), носовое кровотечение(1),¦
¦грудной      ¦гиперреактивность бронхов(3), раздражение    ¦
¦клетки и     ¦гортани(3), заложенность носа(3),            ¦
¦средостения  ¦заложенность верхних дыхательных путей(3),   ¦
¦             ¦синдром постназального затека(3), чихание(3),¦
¦             ¦ощущение сухости носа(3), фаринголарингитная ¦
¦             ¦боль(3), ринорея(3)                          ¦
+-------------+---------------------------------------------+
¦Нарушения со ¦Частота неизвестна: рвота(2, 3), боль в      ¦
¦стороны      ¦верхней части брюшной полости(1, 3), боль в  ¦
¦желудочно-ки-¦животе(2), диарея(1, 3), сухость во рту(1),  ¦
¦шечного      ¦тошнот(1, 3), эзофагит(3), диспепсия(2, 3),  ¦
¦тракта (ЖКТ) ¦ощущение дискомфорта в брюшной полости(3),   ¦
¦             ¦ощущение дискомфорта в желудке(3) , усиление ¦
¦             ¦перистальтики(3), желудочно-кишечное         ¦
¦             ¦расстройство(3), гипестезия и парестезия     ¦
¦             ¦полости рта(3) , метеоризм(3)                ¦
+-------------+---------------------------------------------+
¦Нарушения со ¦Частота неизвестна: нарушение показателей    ¦
¦стороны      ¦функции печени(3)                            ¦
¦печени и     ¦                                             ¦
¦желчевыводя- ¦                                             ¦
¦щих путей    ¦                                             ¦
+-------------+---------------------------------------------+
¦Нарушения со ¦Частота неизвестна: крапивница(3),           ¦
¦стороны кожи ¦макуло-папулезная сыпь(2, 3),                ¦
¦и подкожных  ¦генерализованный зуд(3), уплотнение кожи(3), ¦
¦тканей       ¦дерматит(3), алопеция(1), псориазоформная    ¦
¦             ¦сыпь или обострение псориаза(2), сыпь(1),    ¦
¦             ¦эритема(1, 3)                                ¦
+-------------+---------------------------------------------+
¦Нарушения со ¦Частота неизвестна: миалгия(1), мышечные     ¦
¦стороны      ¦спазмы(3), артралгия(3), боль в спине(3),    ¦
¦скелетно-мы- ¦боль в конечностях(3)                        ¦
¦шечной и     ¦                                             ¦
¦соединитель- ¦                                             ¦
¦ной ткани    ¦                                             ¦
+-------------+---------------------------------------------+
¦Нарушения со ¦Частота неизвестна: боль в области почек(3), ¦
¦стороны почек¦поллакиурия(3)                               ¦
¦и            ¦                                             ¦
¦мочевыводящих¦                                             ¦
¦путей        ¦                                             ¦
+-------------+---------------------------------------------+
¦Нарушения со ¦Частота неизвестна: эректильная              ¦
¦стороны      ¦дисфункция(3), сексуальная дисфункция(2),    ¦
¦половых      ¦снижение либидо(2)                           ¦
¦органов и    ¦                                             ¦
¦молочной     ¦                                             ¦
¦железы       ¦                                             ¦
+-------------+---------------------------------------------+
¦Общие        ¦Частота неизвестна: боль в груди(1),         ¦
¦расстройства ¦боль(3), утомляемость(1, 2), астения(2, 3),  ¦
¦и нарушения в¦недомогание(3), ощущение дискомфорта в       ¦
¦месте        ¦груди(3), аномальные ощущения(3), ощущение   ¦
¦введения     ¦тревожности(3), раздражительность(3),        ¦
¦             ¦периферический отёк(3), остатки              ¦
¦             ¦лекарственного препарата(3)                  ¦
+-------------+---------------------------------------------+
¦Лабораторные ¦Частота неизвестна: увеличение содержания    ¦
¦и            ¦калия в крови(1), увеличение содержания      ¦
¦инструмента- ¦лактатдегидрогеназы в крови(1)               ¦
¦льные данные ¦                                             ¦
L-------------+----------------------------------------------
1) Побочные реакции, наблюдаемые при применении комбинации бринзоламид + тимолол.
2) Побочные реакции, наблюдаемые при монотерапии тимололом. 3) Побочные реакции, наблюдаемые при монотерапии бринзоламидом.
Описание отдельных нежелательных реакций
Дисгевзия (горький или необычный вкус во рту после инстилляции) -- часто сообщаемая системная нежелательная реакция, связанная с применением препарата Бринарга во время клинических испытаний. Вероятно, это связано с бринзоламидом и вызвано проникновением капель глазных в носоглотку через слезный канал. Окклюзия слезных каналов или осторожное закрывание век после инстилляции может помочь уменьшить этот эффект (см. раздел "Способ применения и дозы").
Препарат Бринарга содержит бринзоламид, который является ингибитором карбоангидразы и обладает системной абсорбцией. Эффекты, возникающие со стороны ЖКТ, нервной системы, крови и лимфатической системы, почек и мочевыводящих путей, обмена веществ и питания, в основном, связаны с системным действием ингибиторов карбоангидразы. Аналогичные нежелательные реакции, характерные пероральным формам ингибиторов карбоангидразы, могут наблюдаться и при местном их применении. При местном применении тимолол проникает в системный кровоток, что может вызвать нежелательные реакции, подобные тем, которые возникают при системном введении бета-адреноблокаторов. Перечисленные нежелательные реакции включают реакции, встречающиеся при применении прочих бета-адреноблокаторов в форме капли глазные. Дополнительные нежелательные реакции, связанные с использованием индивидуальных активных компонентов, которые могут потенциально быть при применении препарата Бринарга, описаны выше. Частота системных нежелательных реакций при местном применении ниже, чем при системном введении. Информацию о снижении системной абсорбции см. в разделе "Способ применения и дозы".

                                

Системные эффекты

Бринзоламид и тимолол могут подвергаться системной абсорбции. Тимолол при местном применении может вызывать такие же побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также другие нежелательные реакции, как и системные бета-адреноблокаторы.

Реакции гиперчувствительности, характерные для всех производных сульфонамидов, могут развиться при применении препарата Бринарга вследствие системной абсорбции. В случае появления серьёзных нежелательных реакций или реакций гиперчувствительности следует прекратить прием препарата.

Нарушения со стороны сердца

У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, ишемической болезнью сердца, стенокардией Принцметала, сердечной недостаточностью) и гипотензией, терапия р-блокаторами должна быть критически оценена и рассмотрена возможность лечения другими активными веществами. Следует внимательно следить за появлением признаков обострения заболевания и нежелательных реакций у пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Нарушения со стороны сосудов

С осторожностью следует назначать пациентам с выраженным нарушением/расстройством периферического кровообращения (болезнь Рейно или синдром Рейно тяжелой формы).

Гипертиреоз

Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипертиреоза.

Мышечная слабость

Сообщалось о том, что бета-адреноблокаторы усиливают мышечную слабость, которая наблюдается при некоторых симптомах миастении (например, диплопии, птозе и общей слабости).

Нарушения со стороны дыхательной системы

Сообщалось о реакции со стороны дыхательной системы, включая смерть от бронхоспазма у пациентов с БА после приема бета-адреноблокаторов для местного применения.

Гипогликемия/диабет

Бета-адреноблокаторы следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к спонтанной гипогликемии или пациентам, страдающим лабильным течением диабета, поскольку эти препараты могут маскировать симптомы острой гипогликемии.

Нарушение кислотно-основного равновесия

Описано развитие нарушения кислотно-щелочного равновесия при применении пероральных форм ингибиторов карбоангидразы. У пациентов с риском почечной недостаточности препарат следует применять с осторожностью, в связи с возможным риском возникновения метаболического ацидоза.

Концентрация внимания

Ингибиторы карбоангидразы, применяемые перорально, могут влиять на способность заниматься деятельностью, требующей повышенного внимания и (или) физической координации у пожилых пациентов. Данные явления могут наблюдаться, т.к. бринзоламид проникает в системный кровоток при местном применении.

Анафилактические реакции

Пациенты с атопией или с тяжелыми анафилактическими реакциями на различные аллергены в анамнезе, получающие бета-адреноблокаторы, могут сильнее реагировать на воздействие этих аллергенов, а также могут быть резистентны к обычным дозам адреналина при лечении анафилактических реакций.

Отслойка сосудистой оболочки глаза

Описаны случаи отслойки сосудистой оболочки глаза при применении лекарственных средств, препятствующих образованию внутриглазной жидкости (например, тимолола, ацетазоламида) после фильтрующих операций.

Хирургическая анестезия

Действие бета-адреноблокаторов в составе офтальмологических препаратов может блокировать системное действие бета-агонистов, например, адреналина. Анестезиолог должен быть проинформирован о приеме пациентом тимолола.

Сопутствующая терапия

При применении препарата Бринарга пациентами, которые принимают системные бета-адреноблокаторы, необходимо учитывать возможное взаимное усиление фармакологического действия препаратов как в отношении известных системных эффектов бета-адреноблокаторов, так и в отношении снижения внутриглазного давления. Необходимо тщательное наблюдение за такими пациентами.

Совместное применение двух бета-адреноблокаторов местного действия не рекомендуется. Существует вероятность усиления системных эффектов, возникающих вследствие ингибирования карбоангидразы у пациентов, принимающих пероральные ингибиторы карбоангидразы и препарат Бринарга. Одновременное назначение препарата Бринарга и пероральных ингибиторов карбоангидразы и не рекомендуется.

Эффекты со стороны органа зрения

Влияние бринзоламида на функцию эндотелия роговицы у пациентов с нарушениями роговицы (особенно пациентов с низким числом эндотелиальных клеток) не изучалось. У пациентов, носящих контактные линзы, необходимо тщательно наблюдать за их состоянием роговицы при применении бринзоламида, так как ингибиторы карбоангидразы могут влиять на гидратацию роговицы. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами с нарушениями роговицы, например, пациентами с сахарным диабетом или дистрофией роговицы.

Бензалкония хлорид

Бензалкония хлорид, входящий в состав препарата Бринарга, может вызывать раздражение глаз, а также изменять цвет мягких контактных линз. Следует избегать контакта с мягкими контактными линзами.

Перед применением препарата контактные линзы следует снять и установить обратно не ранее, чем через 15 минут после применения препарата.

Препарат Бринарга содержит бензалкония хлорид, который может вызывать

точечную кератопатию и (или) токсическую язвенную кератопатию. При длительном применении препарата следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов.

Нарушение функции печени

Следует применять препарат Бринарга с осторожностью у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Препарат Бринарга оказывает незначительное влияние на способность к вождению и управлению механизмами.

Если у пациента после применения препарата возникло временное затуманивание зрения, не рекомендуется управлять автомобилем и заниматься видами деятельности, требующими повышенного внимания и реакции до его восстановления.

Ингибиторы карбоангидразы могут ослабить способность выполнять задачи, требующие концентрации внимания и/или координации движений.

Симптомы

Могут наблюдаться симптомы передозировки бета-адреноблокаторов в случае случайного приема препарата внутрь: брадикардия, гипотензия, сердечная недостаточность и бронхоспазм.

В результате действия бринзоламида может произойти нарушение электролитного баланса, развитие ацидозного состояния, нарушения со стороны центральной нервной системы.

Лечение

Симптоматическая и поддерживающая терапия. Необходимо следить за уровнем электролитов в сыворотке крови (в частности, за содержанием калия) и рН крови. Исследования показали, что гемодиализ тимолола неэффективен.

Препарат Бринарга содержит бринзоламид, ингибитор карбоангидразы, который при местном применении может абсорбироваться системно. Описаны случаи нарушения кислотно-щелочного равновесия в результате применения пероральных ингибиторов карбоангидразы. Следует учитывать возможность таких нарушений и у пациентов, применяющих препарат Бринарга.

Не рекомендуется одновременное применение с пероральными ингибиторами карбоангидразы, так как существует вероятность усиления системных побочных реакций. За метаболизм бринзоламида отвечают изоферменты цитохрома Р-450: CYP3A4 (в основном), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Следует с осторожностью назначать препараты, ингибирующие изофермент CYP3A4, такие, как кетоконазол, итраконазол, клотримазол, ритонавир и тролеандомицин, вследствие возможного ингибирования метаболизма бринзоламида изоферментом CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении ингибиторов изофермента CYP3A4. Однако накопление бринзоламида маловероятно, так как он выводится почками. Бринзоламид не является ингибитором изоферментов цитохрома Р-450.

Усиление системного действия бета-адреноблокаторов (снижение частоты сердечных сокращений, депрессия) может развиваться при одновременном применении ингибиторов CYP2D6 (хинидина, флуоксетина, пароксетина) и тимолола.

Существует вероятность усиления гипотензивного действия и/или развития выраженной брадикардии при одновременном применении бета-адреноблокаторов для местного применения с блокаторами кальциевых каналов для приема внутрь, гуанетидином, бета-адреноблокаторами, антиаритмическими препаратами (включая амиодарон), гликозидами наперстянки и парасимпатомиметиками.

Бета-адреноблокаторы могут уменьшать отклик на адреналин при лечении анафилактических реакций. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с атопией или с анафилаксией в анамнезе (см. раздел "Особые указания").

В некоторых случаях, в результате одновременного применения бета-адреноблокаторов для местного применения и адреналина (эпинефрина), может развиваться мидриаз.

Эффект, оказываемый на внутриглазное давление, или известные эффекты системных бета-адреноблокаторов могут усиливаться, если тимолол назначается пациенту, уже получающему системный бетф-адреноблокатор. Таких пациентов необходимо тщательно наблюдать.

Применение двух бета-адреноблокаторов местного действия не рекомендуется.

В случае применения с другими местными офтальмологическими препаратами интервал между их применением должен составлять не менее 5 мин.

Механизм действия

Препарат Бринарга содержит два активных вещества: бринзоламид и тимолола малеат, которые снижают повышенное внутриглазное давление (ВГД), в первую очередь, за счет снижения секреции внутриглазной жидкости, однако различными путями. Комбинированное действие бринзоламида и тимолола превышает действие каждого вещества в отдельности для снижения ВГД.

Бринзоламид является ингибитором карбоангидразы II. Ингибирование карбоангидразы в цилиарном теле глазного яблока снижает продукцию внутриглазной жидкости, предположительно, благодаря замедлению образования ионов бикарбоната с последующим снижением транспорта натрия и жидкости.

Тимолол неселективный блокатор бета-адренорецепторов без симпатомиметической активности, не оказывает прямого депрессивного влияния на миокард, не обладает мембраностабилизирующей активностью. Ряд исследований показали, что при местном применении тимолол снижает образование внутриглазной жидкости и незначительно усиливает её отток.

Абсорбция

При местном применении бринзоламид и тимолол проникают в системный кровоток.

Максимальная концентрация (Сmax) в эритроцитах около 18,4 цМ. В равновесном состоянии, после применения бринзоламида и тимолола средняя Сmax тимолола в плазме и площадь под кривой концентрация-время за 12 часов (AUC0-12ч) тимолола составляла 0,824 +/- 0,453 нг/мл и 4,71 +/- 4,29нг х ч/мл, соответственно, а средняя Сmax тимолола была достигнута при 0,79 +/- 0,45 ч.

Распределение

Бринзоламид умеренно связывается с белками плазмы (около 60 %) и накапливается в эритроцитах в результате избирательного связывания с карбоангидразой II и, в меньшей степени, с карбоангидразой I. Его активный метаболит N-дезэтилбринзоламид также накапливается в эритроцитах, где связывается преимущественно с карбоангидразой I. Благодаря сродству бринзоламида и его метаболита к эритроцитам и тканевой карбоангидразе их концентрация в плазме низкая.

Метаболизм

Метаболизм бринзоламида происходит путем N-деалкилирования, О-деалкилирования и окисления N-пропиловой боковой цепи. Основной метаболит -- N-дезэтилбринзоламид, в присутствии бринзоламида, связывается с карбоангидразой I и также накапливается в эритроцитах. Исследования in vitro показали, что за метаболизм бринзоламида отвечает, главным образом, изофермент CYP3A4, а также изоферменты CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9.

Метаболизм тимолола происходит двумя путями: с образованием этаноламинной боковой цепи на тиадиазольном кольце и с формированием этанольной боковой цепи у азота морфолина и аналогичной боковой цепи с карбонильной группой, соединенной с азотом. Метаболизм тимолола осуществляется главным образом CYP2D6.

Выведение

Бринзоламид выводится в основном с мочой и калом в сравнительных количествах 32 % и 29 % соответственно. Около 20 % выводится в виде метаболитов с мочой. В моче обнаруживаются в основном бринзоламид и N-дезэтилбринзоламид, а также остаточные количества (<1 %) других метаболитов (N-дезметоксипропила и О-дезметила).

Тимолол и его метаболиты выводятся в основном почками. Около 20 % тимолола выводится с мочой в неизменном виде, остальная часть -- в виде метаболитов. T1/2 тимолола составляет 4,8 ч после местного сочетанного применения бринзоламида и тимолола.

2 года.

4 недели после вскрытия.

Не использовать по истечении срока годности.

При температуре от 4 до 30 град.С. Хранить в недоступном для детей месте.